医疗器械的制造和销售已有几个世纪的历史。但仅仅在近30年中,各国政府才开始要求医疗器械须符合特定的法规控制要求。1938年,美国国会授予食品与药品管理局(FDA)一定的权力来管理医疗器械。
　　近年来,医疗器械日趋复杂化,并采用了越来越尖端的技术。显而易见,FDA有限的权限不足以管理医疗器械。1976年5月28日,美国国会修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C法案),将1976年的医疗器械修正案加入其中。当上述修正案成为正式的法律后,就有人预测FDA对医疗器械越来越严格的控制将抑制医疗器械行业的发展。但这一预测并未成为现实。如今,美国已成为全球最大的医疗器械消费国,其市场总额在2002年已超过750亿美元。而在FDA注册的非美国制造商及进口到美国的非美国制造医疗器械持续增加。2002年,美国进口的医疗器械总值为77亿美元,比2001年增长15%。
　　随着更加熟悉FDA要求以及日益改善其医疗器械产品品质和质量,非美国公司越来越多地向美国出口医疗器械。刚进入美国市场的医疗器械公司经常会感到淹没在《联邦食品、药品和化妆品法案》的各种要求中无所适从。FDA中的一个特别办公室—小型制造商、国际及消费者协助分部(DSMICA),专门向制造商提供帮助以达到这些要求。本文旨在帮助那些想进入美国医疗器械市场或初入美国医疗器械市场的制造商。清楚地理解美国的法规要求对于成功进入美国市场是至关重要的。下文中列举的问题将帮助读者按逻辑顺序系统化地理解要使一种医疗器械产品进入美国市场有哪些FDA法规要求。另外我还在下文中加入了参考文献及相关网址,以帮助读者查找关键的参考文件和法规。
一 如何界定：产品属于医疗器械范畴吗?
　　首先,必须确定产品是否符合《联邦食品、药品和化妆品法案》第201(h)节中对医疗器械所下的定义。医疗器械指属于以下范围的仪器、设备、器具、装置、发明、植入物、体外诊断试剂或其他相似或相关的物品,包括所有元件、部件或附件:
　　  (1) 被正式的《国家处方集》或《美国药典》确认为医疗器械的,
　　 (2) 用于人体或其他动物的疾病或其他状况的诊断,或者疾病治疗、缓解、处理或预防的,或者
　　 (3) 预期目的是用来影响人体或其他动物体的结构或功能,但该目的不是通过在人体或其他动物体内或体表产生化学反应,及通过代谢来获得的。
　　请特别注意上述限制性的定义:医疗器械不是经过代谢或在体内、体表的化学活性来产生疗效的物品。这就将医疗器械与药品明确地区分开来。随着技术进步,药品与器械之间的界限已变得不那么清晰了。如今,我们发现更多的产品将药品和医疗器材结合起来,如含药绷带、含杀精子剂的机械避孕器具、能释放抗血栓或免疫抑制药物的心脏支架等。对于上述情况,FDA必须确定是将组合产品交由药物评价与研究中心(CDER)还是器械和辐射健康中心(CDRH)来进行审查。
二  医疗器械产品将受到怎样的管理?
　　一旦明确产品符合医疗器械的定义,那么您必须确定FDA将您的医疗器械产品划分为哪一类产品。《联邦食品、药品和化妆品法案》第513节确立了以风险为基础的分类原则。1700余种类型的基础医疗器械被划分为三大管理类别。
　　第I类医疗器械产品具有最低的风险;约46%的医疗器械属于这一类别。低风险产品包括牙线、手术用具、检查患者时使用的手套、电池驱动的检查用灯具等。这类产品只须接受一般的控制,包括:
· 厂商注册
· 医疗器械列名登记
· 须符合美国质量体系管理的要求
· 足够的标签信息
· 如适用,须符合上市前通告要求
· 须遵守不良反应报告制度
　　大多数第I类医疗器械产品不需要进行上市前通告。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第510(k)节的规定,第I类医疗器械产品中只有约50种需要上市前通告申请。
　　第II类医疗器械产品具有中度风险。约有47%的医疗器械产品属于第II类产品。中度风险产品包括外科缝线以及各种可移植的髋骨、手腕、肩及趾关节等。第II类产品除须接受上述一般控制外,还须接受特殊的控制。
　　所谓特殊控制,包括须严格遵守性能标准、接受上市后监督、进行患者登记以及遵守各项指导原则。大多数第II类医疗器械产品在开始市场销售之前,需要提交510(k)上市前通告批准。少数第II类还须提交部分临床数据。在数据充分、控制严格的前提下并符合FDA对于人体治疗的相关规定的,FDA也接受国外的临床试验数据。
　　第III类医疗器械—占总数的约7%—具有高度风险。第III类医疗器械产品用于支持或维持人类生命或防止人类健康受到损伤,或者具有潜在的不合理致病或导致伤害的风险。在美国市场上没有可比产品的新型医疗器械,也可列入第III类。高度风险产品包括植入型起搏器、高能除颤器、人工心脏瓣膜以及极少数用于严重疾病诊断的体外诊断设备,如HIV检测和癌症肿瘤的标记物等。
　　第III类医疗器械除须接受一般控制、特殊控制外,还须获得上市前批准。大多数第III类医疗器械产品需要申请并通过上市前批准(PMA),包括须在上市前递交临床数据等。
　　可参考联邦法典(CFR)中关于医疗器械产品的说明、确定其分类归属以及是否可以豁免上市前通告和/或质量体系要求。分类目录刊登在联邦法典第21章第862-892部分。联邦法典中有关产品分类的章节还可在以下网址查找:www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/PCDSimpleSearch.cfm
三 如果根据联邦法典,医疗器械产品被归入第I类并可免除上市前通告。那么我们必须做些什么呢?
根据要求,应该完成以下工作。
　　注册。出口到美国的医疗器械产品,其制造厂商必须向FDA注册。注册时,必须填写并向FDA递交2891表,即医疗器械厂商初次注册表。FDA进行表格处理是不收费的。表格电子版可从以下网址下载:www.fda.gov/cdrh/comp/fda2891.html
　　确定一个美国代理商。每一个非美国厂商注册者都必须同时递交其美国代理商的名称、地址以及联系电话作为其注册的一部分。代理商将协助FDA与您联络,负责回复FDA关于您的产品的一些询问。如有必要,代理商还将帮助安排FDA对工厂进行现场检查。美国代理商必须在美国居住或拥有一个办公地点。您可在www.fda.gov/cdrh/usagent查看美国代理商名录。FDA并没有对任何自称美国代理商的人的能力或经验进行认证或评估,也没有认可使用上述数据库中的任何代理商。
　　列名登记。为了使FDA明确您希望出口到美国的是哪类医疗器械产品,您必须向FDA登记。为此,您必须填写并向FDA递交2892表,即医疗器械列名登记表。欲出口的每种型号的医疗器械,应分别填写2892表。FDA进行表格处理是不收费的。您可以从www.fda.gov/cdrh/comp/fda2892.html下载2892表的电子版。您也可在线填表、打印、签字,最后将其邮寄给FDA。每张2892表都有一个唯一编号。
　　质量体系(QS)/GMP。如果根据联邦法典,您的产品须接受质量体系(QS)管理,则产品生产必须全面符合FDA
质量体系管理要求(联邦法典第21章第820部分)。如需与质量体系管理要求相关的指导文件,可浏览www.fda.gov/cdrh/devadvice/32.html。
　　标识。医疗器械产品必须用英文进行标识。一般的医疗器械参见联邦法典第21章第801节,体外诊断器械参见第809节。如需与标识管理要求相关的指导文件,可浏览www.fda.gov/cdrh/devadvice/33.html。
　　电子产品报告。如果医疗器械产品是具有辐射性的产品或其附件(如X射线诊断台或支架),则必须符合联邦法典第21章第1002部分的要求。请注意,极少数第I类医疗器械产品会要求完整或简略的电子产品报告。FDA对审查报告是不收费的。如需与电子产品报告相关的指导文件,可浏览www.fda.gov/cdrh/devadvice/311.html。
　　根据联邦法典的规定,如果某些医疗器械产品不需要上市前通告申请,但由于其潜在客户却希望生产厂商去证实产品是经过FDA批准的。
　　那么建议的做法是,通过FDA的可搜索数据库www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm,把医疗器械分类的相关页面及链接到该页面的分类管理要求打印出来。这两个文件将明确地表明某一类医疗器械产品可免除上市前通告申请,因此该产品可以自由地进行销售。上述文件,再加上生产厂商已完成的注册、登记编号(可通过FDA网站证实),就可作为证明产品销售合法的证据。
如果联邦法典只是对生产厂商的医疗器械产品进行了说明,并将其归入第II类,生产厂商必须做哪些工作?
　　既然产品没有免除事项,就必须符合所有对第II类产品的要求。生产厂商必须处理上文中提及的所有一般控制以及510(k)上市前通告的要求。在前面提到的产品中,上市前通知是允许免除的。如果医疗器械产品还适用某些特殊控制,如符合标准或者指导文件等,这些要求一般都会在联邦法典的分类说明中明确指出。
四 对于第II类医疗器械产品,生产厂商需要做到:
　　 · 符合以上提及的6点要求
　　 ·  获得上市前通告批准。由于上市前通告申请的相关要求出自《联邦食品、药品和化妆品法案》的第510(k)节,故其又称为510(k)。生产厂商必须提交相关申请,在收到FDA的批准信函后,其医疗器械产品方可进入美国(或通过美国海关或边防)。在提交申请资料中,生产厂商必须表明其医疗器械产品具有与某一产品相同的安全性和有效性,而该产品是过去或目前在美国市场上合法销售的、但不需要进行上市前批准(PMA)申请的医疗器械产品。
大多数情况下,FDA处理510(k)申请的周期在90天之内。510(k)申请没有现成的表格。建议生产厂商按照联邦法典第21章第807部分中的具体格式来准备510(k)申请。FDA审查一个510(k)申请的费用是3502美元。如需关于提交510(k)申请的内容和格式方面的指导,可浏览www.fda.gov/cdrh/devadvice/314.html。
　　 · 适用特殊控制。在510(k)申请中,应明确联邦法典或其他FDA文件中规定的关于生产厂商的医疗器械产品的所有特殊控制,如须符合性能标准及指导文件的要求等。
生产厂商如何查询针对医疗器械产品的相关标准或指导文件?
FDA认可的关于医疗器械的自愿性标准有600多个。FDA鼓励各公司部分符合或完全符合上述标准,以证实医疗器械产品的安全性和有效性。可通过www.fda.gov/cdrh/stdsprog.html查询FDA的标准库。要搜索FDA关于医疗器械的指导文件数据库,请浏览www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfggp/search.cfm,并使用“简单搜索”工具进行查询。在生产厂商准备任何上市前申请之前,请检索上述数据库获得相关的指导文件。    
五  如果根据联邦法典,医疗器械产品被划分为第III类。生产厂商必须做些什么?
生产厂商必须明确所有适用于产品的一般控制及特殊控制。另外,此时不是提交510(k)上市前通告申请,而是必须提交比前者更复杂的上市前批准(PMA)申请。PMA的程序比510(k)更繁琐,一般还要求提交支持医疗器械功效的临床数据。PMA要求生产厂商必须证实其医疗器械产品的安全性和有效性。而在510(k)中,生产厂商只须证实其生产的医疗器械产品和其他医疗器械产品具有同等的安全性和有效性。对于PMA,FDA必须进行更细致、更深入的审查:评估非临床研究、临床研究、销售历史、操作原理、制造医疗器械产品中的质量控制以及标识;并进行工厂现场检查。上述审查通常须耗时近12个月,FDA对此的收费是近24万美元。由于PMA程序的复杂性以及制造商必须向FDA支付高额审查费用,有必要考虑在申请PMA之前组织一次与医疗器械评估办公室(ODE)官员之间的申请前会议。与PMA申请相关的程序说明以及指导文件可查询www.fda.gov/cdrh/devadvice/pma/。
为了通过联邦法典第21章第820部分质量体系/GMP管理要求认证,生产厂商是否必须安排一次FDA现场检查?
FDA不会应制造商的请求对其进行现场检查。FDA也不会向制造商颁发任何质量体系认证证书。FDA认为,每一个在美国销售其医疗器械产品的制造商都有责任符合联邦法典第21章第820部分的要求。在向美国出口医疗器械产品之前,制造商不需要先通过FDA的质量体系现场检查,除非要求进行PMA程序。根据具体资源情况、医疗产品对公众健康造成威胁的内在风险高低,在上市后一段适当的时期内,FDA将安排对工厂进行现场检查。一般情况下,FDA将在计划检查工厂前1到2个月与工厂取得联系。
质量体系管理要求涉及医疗器械产品的设计、采购、制造、包装、标识、储存、安装以及服务所用的方法、设施与控制。
对某些第I类的医疗器械产品,只要求进行一般的记录保存以及客户抱怨文档处理程序,而不硬性规定必须符合质量体系管理要求。可免除质量体系管理要求的医疗器械产品清单可查询www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm。
关于质量体系管理要求包括设计控制等方面的信息,可查询以下网址:www.fda.gov/cdrh/devadvice/32.html,www.fda.gov/cdrh/comp/gmp.html和www.fda.gov/cdrh/comp/designgd.html。
另外,通过www.fda.gov/cdrh/dsma/gmp_man.html,也可直接连接到“医疗器械质量体系手册:小型企业符合性指南”。
六 FDA有时会在美国报关港口扣押医疗器械产品。如何才能避免这种情况的发生?
　　很多关于医疗器械产品应FDA要求被美国海关和边防局扣押。在这里可以说明,大部分扣押情形都是由于制造商不完全符合某些行政管理要求而导致的。
约25%的扣押是由于没有进行注册,30%是由于没有进行登记。以下两点可以降低产品被扣押的风险:
首先,要确认制造商符合所有FDA的管理要求并办妥了本文中说明的有关上市前手续。
其次,每批货物的文件都具备以下信息:
　　 · 制造商的注册编号
　　 · 所运输的医疗器械产品的登记号
　　 · 进口商(医疗器械产品购买人)的注册编号
　　 · 相关的510(k)或PMA编号(如需要),或者联邦法典第21章中规定的免除上市申请的医疗器械产品的分类号。
做到以上几点,可将货物扣押的风险降低80%。请注意,医疗器械产品也可能由于其他原因而被扣押,如标识问题、质量问题或不符合某项标准等。